ניצני נולד בשנת 1958 בבאר שבע, וגדל בין באר שבע, חיפה וסביון. את דרכו בעולם המוזיקה החל כבר בצעירותו, ובהמשך שירת בגלי צה"ל כטכנאי שידור. במהלך שירותו בתחנה הכיר את יזהר אשדות, והשניים הפכו לשותפים מוזיקליים. יחד עם דני בסן נוצר הגרעין שממנו צמחה אחת הלהקות המזוהות ביותר עם הרוק הישראלי – תיסלם.
תיסלם פרצה לתודעה בסוף שנת 1980 עם הלהיט "רדיו חזק", וניצני שימש בה כקלידן וכמנהל האמנותי. לצד הנגינה, היה שותף מרכזי לכתיבת שירים שהפכו לנכסי צאן ברזל, בהם "לראות אותה היום", "פרצופה של המדינה", "עוד פגישה", "תנו לי רוקנרול" ו"חצבים פורחים". סגנונו הייחודי וחוש ההומור שלו הפכו אותו לאחת הדמויות הבולטות בלהקה.
גם לאחר תיסלם המשיך ניצני ליצור ולהופיע במגוון רחב של תחומים. הוא השתלב ברדיו ובטלוויזיה, השתתף בתוכניות סאטירה ובידור, כתב והגיש תוכניות, והמשיך בקריירה מוזיקלית עצמאית. בין היתר היה שותף לתוכניות כמו "מה יש", "אחורי החדשות" ו"זהו זה!", הגיש תוכניות רדיו וטלוויזיה, ושימש גם כשופט בתוכנית "כוכב נולד".
במקביל לעשייה האמנותית, ניצני פעל גם מאחורי הקלעים של תעשיית המוזיקה. הוא מילא תפקידים בכירים בחברת התקליטים "הד ארצי", ובהמשך מונה למנכ"ל החברה. במסגרת פעילותו היה מעורב בקידום אמנים והרכבים ישראליים, ובהפקות מוזיקליות משמעותיות, ובהן כאלה שסייעו לקריירה הבינלאומית של עפרה חזה. בשנת 1990 הקים את חברת "יאיר ניצני מוזיקה", העוסקת בזכויות מוזיקה ושימוש ביצירות מוזיקליות בפרסום ובמדיה.
הטור הסאטירי שלו "מרים גבה" הפך במשך שנים לאחד מסימני ההיכר שלו, ובהמשך יצא גם כספר. בשנת 2025 פרסם את ספרו "כפסע מהשיגעון", והמשיך להביא לקהל את השילוב המזוהה איתו בין התבוננות חדה במציאות, הומור ואמירה אישית.
גם בשנים האחרונות ממשיך ניצני להיות פעיל ביצירה ובמוזיקה. הוא מופיע עם תיסלם, מקיים מופעי בידור עצמאיים וממשיך להרחיב את פעילותו האמנותית. בשנת 2026 השיק על גבי תקליט את האלבום "האשם תמיד מדבר ומזמר", לציון 40 שנה ליציאתו המקורית.
במהלך קריירה הנמשכת כבר עשרות שנים, יאיר ניצני הוכיח פעם אחר פעם את היכולת להמציא את עצמו מחדש – על הבמה, באולפן, ברדיו, בטלוויזיה ובעולם העסקים. השילוב בין כישרון מוזיקלי, חוש הומור, כתיבה שנונה ואהבה אמיתית לתרבות הישראלית הוא שהפך אותו לדמות ייחודית, שרלוונטית לקהלים שונים ולכמה דורות של ישראלים.